RÔLE DE HPV DANS LE CARCINOME ÉPIDERMOIDE DE L’OROPHARYNX

Résumé :
Bien que l’alcool et le tabac soit les deux principaux facteurs de risque du cancer des voies aéro digestives supérieures, HPV semble lui aussi joué un rôle majeur notamment chez le jeune.
Les sujets porteurs d’un cancer des voies aéro digestives supérieures HPV positif ont une épidémiologie, une présentation clinique et évolutive différente par rapport à ceux HPV négatif.
HPV est un virus pour lequel plus de 100 génotypes sont connus, certain d’entre eux sont classés comme carcinogène à haut risque notamment le génotype 16 et 18.
La mise en évidence de l’infection HPV dans les cancers des voies aéro digestives supérieures peut se faire soit par PCR ou par hybridation insitu ou par immunhistochimie.
Bien que la prise en charge thérapeutique actuellement soit la même quelque soit le statut HPV, sa recherche est recommandée compte tenu de la perspective d’une vaccination thérapeutique et pourquoi pas préventive.
Mots clés : HPV, oropharynx, cancer.

Abstract :
Although alcohol and tobacco are the two main risk factors for cancer of the upper aero-digestive tract,
HPV also seems to play a major role, especially in young people.
Subjects with HPV positive upper aero digestive tract cancer have a different epidemiology, clinical and
evolutionary presentation compared to HPV negative ones.
HPV is a virus for which more than 100 genotypes are known, some of them are classified as high-risk
carcinogens, in particular genotypes 16 and 18.
Demonstration of HPV infection in cancers of the upper aerodigestive tract can be done either by PCR
or by in situ hybridization or by immunohistochemistry.
Although the current therapeutic management is the same regardless of the HPV status, its research is
recommended given the prospect of therapeutic and why not preventive vaccination.
Keywords : HPV, oropharynx, cancer.

INTRODUCTION
L’alcool et le tabac sont les principaux facteurs de risque pour les cancers naso pharyngien, cependant il a été démontré ces dernières années que papilloma virus (HPV) joue un rôle important dans la genèse de ces cancers.
HPV est reconnu pour avoir un rôle significatif dans un pourcentage important de carcinome épidermoide de la sphère ORL et plus encore de l’oropharynx (figure 1). Les cancers de l’oropharynx HPV positif se distinguent de ceux HPV négatif du point de vue épidémiologique, clinique et moléculaire, et surtout les cancers HPV positif ont un meilleur pronostic que ceux HPV négatif avec une meilleur radio et chimio sensibilité[1].
Le carcinome épidermoide représente plus de 80%des tumeurs primitives maligne des voies aéro- digestives supérieures, avec un mauvais pronostic.  HPV est incriminée dans environ 5% de la totalité des cancers (cancers du col de l’utérus, de la vulve, du vagin, de l’anus) son implication dans les cancers ORL a été suspectée puis démontrée il est actuellement reconnu comme facteur de risque principal des carcinomes épidermoide de l’oropharynx[1-2]. 

Figure 1 : Les trois parties du pharynx : le nasopharynx, l’oropharynx et le laryngopharynx. © Semhur/Licence creative commons.

DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

Les carcinomes épidermoides des voies aérodigestives supérieures (CEVADS) ont pour principal facteur de risque l’alcool et le tabac, la baisse de
la consommation de ces cancérigènes explique la diminution de la fréquence du cancer du larynx, en parallèle celle de l’oropharynx est en augmentation. Les facteurs de risque habituels, ou autres n’expliquent pas cette évolution épidémiologique, K. Syrjanen fut la première à suspecter l’implication de certains HPV oncogènes dans la genèse des CEVADS[2-5].
Une étude américaine montre une augmentation de l’incidence annuelle des CEVADS HPV+ de 0,65%, alors que l’incidence de ceux qui sont liés
à l’alcool et au tabac baisse de 2,42% chaque année depuis 1983[3]. L’implication de l’HPV semble varier en fonction du site lésionnel et de l’origine
géographique des patients. Il est présent dans 36% des cancers de l’oropharynx et sa prévalence est plus élevée en Europe et Amérique du nord. Le génotype HPV16 est majoritaire dans les CEVADS, suivi du génotype HPV18.
Le mode de transmission de l’HPV au niveau des VADS est principalement lié à une activité sexuelle et à ses pratiques (nombre de partenaires, âge des premiers rapports, type de relation, etc.)[4-5]. cependant d’autre modes de transmission sont possibles. 

STRUCTURE ET MÉCANISME ONCOGÉNIQUE DE HPV

Les Papillomavirus sont des virus non-enveloppés, limités par une capside de symétrie icosaédrique de 52 à 55 nm de diamètre. Deux protéines interviennent dans la constitution de la capside : L1 et L2. Le génome des Papillomavirus est une molécule d‘ADN double brin circulaire d‘environ
8kb qui code pour 8 à 10 protéines Actuellement, plus de 100 types de Papillomavirus humains (HPV = human papillomavirus) ont été identifiés. Ils sont classés en genres, espèces et types, en fonction de la séquence de leur génome.

La récente classification proposée par l’Agence internationale de recherche sur le cancer (IARC) a permis de classer les HPV génitaux selon le risque oncogène. Cette nouvelle classification, qui s’appuie sur plusieurs études internationales, fait maintenant référence. Elle distingue : (1) le groupe des HPV a haut risque (HPV-HR) : 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73 et 82 ; (2) le groupe des HPV a bas risque (HPV-BR) : 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 et CP6108 ; et (3) le groupe des HPV a risque inconnu (HPVRI) qui rassemble tous les génotypes n’appartenant pas aux deux groupes précédents [1-6-7].

Les différents types sont partagés entre des types affectant les muqueuses et d’autres touchant la peau. Ensuite les types peuvent être divisés en types donnant des lésions bénignes (non cancéreuses) et celle pouvant donner lieu à des cancers.
Les virus des types HPV-16 et HPV-18 causent à eux seuls plus de 70% des cancers du col de l’utérus, du vagin ou de l’anus. Les Papillomavirus sont remarquables par le fait qu’ils infectent de façon spécifique les cellules des épithéliums stratifiés squameux, qui sont en différenciation constante (figure 2).
La majorité des protéines (6 à 8) sont exprimées de manière précoce. Elles possèdent des fonctions régulatrices et interagissent avec les facteurs de la cellule hôte. Parmi ces protéines, les protéines E6 et E7 semblent participer de manière prépondérante au pouvoir transformant des virus,

Figure 2 : Shailendra K Saxena et al :Recent Advances in Human Papillomavirus Infection and Management.DOI : 10.5772/intechopen.81970october 11th, 2018

en interagissant respectivement avec les protéines cellulaires p53 et p105Rb. Ces dernières sont des protéines «suppresseurs de tumeurs» qui participent au contrôle négatif du cycle cellulaire. L’interaction des protéines virales avec ces deux régulateurs inhibe leur fonction et incite la cellule à proliférer.
Deux protéines, L1 et L2 sont exprimées de manière tardive et correspondent aux protéines de capside [8-9].


DONNÉES CLINIQUES

Les CEVADS HPV positif ont un meilleur pronostic que ceux HPV négatif. Ceci est en partie dû à leur meilleure radio et chimio sensibilité, ceci est
moins vrai pour les sujets HPV positif et fumeurs. La surexpression de p16 par les cellules tumorales est aussi associée à un meilleur pronostic, même dans les tumeurs où une infection par HPV n’est pas retrouvée [10-11].
La prise en charge thérapeutique des CEVADS est la même quel que soit le statut HPV. La recherche d’une infection par HPV est cependant fortement
recommandée dans les carcinomes oropharyngés, en particulier chez les patients jeunes, sans facteur de risque.

ASPECTS ANATOMOPATHOLOGIQUES

Les carcinomes épidermoide induits par l’HPV peuvent correspondre à plusieurs soustypes histologiques. Cependant, au niveau de l’oropharynx, et en particulier de l’amygdale,il s’agit le plus souvent du sous type basaloide du carcinome épidermoide.

Ce dernier se caractérise par la présence de massifs constitués de petites cellules basales (figure 3), avec une zone de nécrose centrale (comédonécrose). Et il est le plus souvent, surtout au niveau de l’amygdale, associé à une infection par HPV et ne présente pas les mêmes caractéristiques évolutives que les autres sous types histolgiques, puisqu’ il semble être plutôt de bon pronostic [12, 13].

Figure 3 : Carcinome basaloide HEx10 : prolifération tumorale lobulée faite de cellules malpighiennes de petite taille, dont les noyaux se disposent en palissade périphérique. Le stroma tumoral est fibro-inflammatoire.

Il existe le plus souvent une inactivation des protéines p53 et pRb dans les CEVADS, indépendamment du statut HPV. Dans les cancers HPV+,
la protéine p53 est en général inactivée par la protéine E6 virale, alors que dans les cancers HPV-,son inactivation résulte d’une mutation.
Les HPV ne peuvent pas être propagés in vitro,aussi le diagnostic virologique est-il le plus souvent moléculaire.
Les outils disponibles font appel à différentes techniques de biologie moléculaire.
La technique de génotypage « Inno-Lipa », ciblant un court fragment de 65 paires de bases, et donc plus adaptée aux prélèvements en paraffine qui sont archivés, est à ce jour la plus utilisée [1-14-15].
L’hybridation in situ (HIS) permet la caractérisation de l’ADN HPV en relation avec la morphologie cellulaire et tissulaire des tumeurs.
Une surexpression de p16 par la tumeur en immunohistochimie est un marqueur indirect d’une infection par HPV (figure 4)[1-15].
La protéine p16 est un inhibiteur des CDK4 et CDK6 (cyclin dependent kinases) qui inactivent pRb, et elle intervient dans la phase G1 du cycle cellulaire. pRb, se lie au facteur de transcription E2F et provoque son inhibition.

Figure 4 : Expression en immunohistochimie de la P16 INK 4a dans un carcinome épidermoide de l’oropharynx. Published by Springer Nature on behalf of Cancer Research UK 2021 

L’oncoprotéine virale E7, surexprimée par les virus oncogènes HPV, présente une forte affinité pour pRb et se lie principalement à sa forme hypophosphorylée (forme active). La dissociation du complexe Rb-E2F libère E2F sous sa forme active, ce qui permet le déblocage du cycle cellulaire et, par rétrocontrôle, une surexpression de p16 (figure 5).

Cette surexpression de p16, indépendante du génotype d’HPV, est commune aux tumeurs induites par HPV. Il existe une bonne corrélation entre ces trois marqueurs : la PCR, l’hybridation insitu et la surexpression de p16 en immunohistochime[1-3-4].

Figure 4 : Mécanisme oncogénique de HPV.Tamara R. Litwin etal : Somatic Host Cell Alterations in HPV Carcinogenesis Viruses 2017, 9, 206; doi:10.3390/v9080206

PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES

L’infection HPV induit chez l’hôte une réponse immunitaire lymphocytaire T CD8+, mais cette réponse est le plus souvent insuffisante puisque ces lymphocytes T produisent peu de TNFγ et leur cytotoxicité anti tumorale est faible. Par ailleurs les cellules tumorales des CEVADS produisent des molécules immunosuppressives ainsi que des facteurs pro inflammatoires inhibant cette réponse immunitaire [1].
Deux vaccins prophylactiques contre le papillomavirus, reposant sur l’immuno génicité de la protéine L1, ont été récemment commercialisés. Ils sont principalement destinés aux adolescentes en prévention du cancer et des lésions pré cancéreuses du col de l’utérus. Ces deux vaccins sont efficaces chez les personnes qui n’ont jamais été en contact avec HPV.
Ils sont recommandés en France chez les adolescentes, tandis qu’aux Etats-Unis le CDC (Center disease control and prevention) à Atlanta a étendu
son indication aux jeunes garçons.
L’augmentation croissante des cancers de l’oropharynx liés à HPV et des cancers de l’anus est à la base de cette recommandation américaine. Comme le génotype HPV16 est très fréquent (plus de 85%) dans les CEVADS, l’impact de ces vaccins pourrait être encore plus important que pour la prévention du cancer du col de l’utérus[1-2].
Puisque ces vaccins ne sont efficaces qu’avant exposition au virus HPV et qu’on estime à plus de 500 millions le nombre de personnes infectées par
des HPV oncogènes, plusieurs groupes d’étude ont essayé de développer des vaccins thérapeutiques chez les sujets porteurs d’un CEVADS HPV+.
Des résultats encourageants ont été obtenus et de nouvelles approches thérapeutiques en cours d’exploration évaluent l’intérêt de combiner ces vaccins aux traitements de référence.

CONCLUSION
Actuellement le lien entre l’infection HPV et le carcinome épidermoide de l’oropharynx ne fait aucun doute. Ceci ouvre la perspective à de nouvelles
thérapies basées sur une vaccination thérapeutique, combinant chimio ou radio thérapie à la vaccination. Ainsi qu’à une perspective préventive basée sur la vaccination à grande échelle des filles et des garçons avant leur exposition à HPV.
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RUBRIQUE: Revue ANOL N° 17
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